Acasa | Trimite referat | Cere referat | Contact

Referat Cisplatin



Cisplatin

Categorie: Referate Biologie

Referat downloadat de: 210 ori.


Cauta referat dupa: cisplatin


Descriere referat:
1. Introducere S-a constatat c? un num?r mare de îmboln?viri sunt asociate cu modific?ri ale concentra?iei ionilor metalici din ?esuturi sau fluide. Concentra?iile normale sunt men?inute printr-un sistem complex de control. Rolul metalelor în organism poate fi considerat din punct de vedere al surplusului (intoxica?ii) , perturb?ri în sistemele de control (perturb?ri metabolice), insuficien?e (îmboln?viri, uneori cu caracter genetic). Influen?area sistemelor de control a ionilor metalici conduce la îmboln?viri, uneori ireversibile din necunoa?terea cauzei. Combina?iile complexe au un rol determinant ?i în activitatea medicamentoas?. In general, medicamentele stabilesc interac?iuni la nivelul celulei. Domeniul chimioterapiei cancerului a evoluat mul în ultimii ani, un num?r mare de noi substan?e naturale sau de sintez? fiind testate în acest scop. Substan?ele medicamentoase eficace în neoplasmele umane ?i experimentale au, în general propriet??i chelatoare sau sunt u?or metabolizate cu compu?i cu astfel de propriet??. Multe dintre ele interac?ioneaz? cu acizii nucleici, inhibând sinteza ADN, ceea ce explic? modul lor general de ac?iune. In scopul clinic, au fost utiliza?i antimetaboli?ii, agen?ii alchilan?i, unii produ?i naturali (alcaloizi sau antibiotice) ?i hormoni steroizi. Antimetaboli?ii prezint? o structur? asem?n?toare cu diferi?i metaboli?i normali cu care intr? în competi?ie. Cei mai importan?i antimetaboli?i sunt cei analogi acidului folic, bazelor purinice, bazelor pirimidinice Agen?ii alchilan?i, azotiperitele, etileniminele ?i deriva?ii entersulfonici sunt substan?e donoare de grup?ri alchil reactive , cu care blocheaz? grup?ri biologic active ale proteinelor ?i nucleoproteinelor esen?iale metabolismului normal al celulelor. Hormonii estrogeni, androgeni ?i steroizii corticosuprarenali sunt eficace fa?? de ?esuturile a c?ror cre?tere este anormal? sub control hormonal. Substan?ele anticancerigene ca agen?ii de chelare manifest? de obicei o afinitate superioar? fa?? de unele metale cancerigene (anormale) existente în organism. Deoarece selectivitatea este redus?, ele pot inactiva ?i unele enzime necesare cre?terii rapide sau anormale a celulelor. Utilizând 6 mercaptopurina ca ligand a unor ioni metalici mai ales a Pt(II) ?i Pt(IV) au fost sintetizate combina?ii complexe cu ac?iune citostatic?. Se presupune c?, în urma ac?iunii lor asupra virusurilor, se elibereaz? ligandul biologic activ, care inhib? în continuare cre?terea celulelor. Implicarea compu?ilor de coordina?ie în aceste fenomene are drept justificare faptul c? diferite p?r?i ale virusurilor reprezint? agen?i de chelare, care pot înlocui liganzii în compu?ii de coordinare. Chiar o alterare minor? de acest gen, va conduce aproape sigur la reducerea sau la eliminarea patogenit??ii virale. O alternativ? este introducerea unui ion metalic în vecin?tatea virusului astfel încât s? poat? avea loc complexarea. O alt? cale este utilizarea liganzilor care posed? o activitate antitumoral?. In ceea ce prive?te explicarea ac?iunii antitumorale dup? formarea ligandului, ar avea loc dezactivarea ionilor metalelor cu ac?iune cancerigen? sau a enzimelor necesare cre?terii rapide atât a celulelor s?n?toase cât ?i a celor maligne. Configura?ia spa?ial? a ligandului cu ac?iune anticancerigen? constituie un factor important în ceea ce prive?te ac?iunea sa farmacologic?. 2. Combina?ii coordinative cu activitate antitumoral? Activitatea antitumoral? a combina?iilor coordinatice ale Pt(II) pare a fi limitat? la cele de tipul [PtA2X2], neutru din punct de vedere electric caracteristic? izomerilor cis. Combina?iile coordinative ale Pt(II) cu sarcin? electric? sunt incative, chiar dac? liganzii sunt u?or schimbabili. Activitatea antitumoral? a complec?ilor Pt(II) , de tipul [PtA2X2] depinde de natura liganzilor. Cele mai bune rezultate au fost ob?inute cu Cl- ?i Br-, liganzi anionici monodenta?i cu capacitate de schimb intermediar? ?i cu anionii oxalat, malonat, liganzi carboxila?i bidenta?i. În ceea ce prive?te natura anionilor cu molecule de amoniac ?i de diamine ciclice saturate în ceea ce prive?te pe cea a aminelor. Prin urmare, cis-diclorodiaminoplatina (II), cis [Pt(NH3)2Cl2] cuoscut? ?i sub denumirea de Sarea lui Peyrone, introdus? în terapeutic? de c?tre Rosenberg ?i Van Camp prezint? cea mai ridicat? activitate antitumoral?. Din 1978, cis platinul ca preparat unic sau combinat cu alte citostatice (vinblastinul, bloemicina, adriamicina, ciclofosfamid) a fost folosit în tratamentul carcinoamenlor ovariene, pulmonare, ale vezicii ?i zona cap-gât. Cele mai frecvente efecte seundare ce apar în terapia cu cis-platin sunt afectarea zonei gastrointestinale (apari?ia de gre?uri ?i st?ri de vom?) ?i a rinichilor, datorit? inhib?rii enzimatice prin coordinarea platinei la grup?rile sulfhidrice ale proteinelor. De aceea, se recomand? administrarea unor combina?ii cu sulf ca N-etilditiocarbamatul de sodiu, tiouree ?i chiar diuretice ce împiedic? legarea platinei la atomii de sulf ai proteinelor. Odat? descoperit un medicament cu propriet??i terapeutice benefice pentru o anumit? boal? cercet?torii caut? s?-i îmbun?t??easc? mereu performan?ele. Acest lucru este posibil prin sinteza ?i studiul compu?ilor analogi (medicamentelor de a doua genera?ie). Analogii, pot fi capabili s? îmbun?t??easc? eficacitatea medicamentului de referin?? datorit? faptului c? o concentra?ie mai mic? de medicament poate produce acela?i efect. Pe de alt? parte, propriet??ile toxicologice ale medicamentului pot fi mult îmbun?t??ite. Deci analogii pot avea efecte toxice secundare mai pu?ine decât produsul de baz?. In al doilea rând, medicamentele de genera?ia a doua pot fi utiliza?i în tratamentul cazurilor în care s-a manifestat o rezisten?? la medicamentul original. In func?ie de profilul toxicologic ?i eficacitatea acestor medicamente de genera?ia a doua se pot ob?ine prin studiu ?i sintez? analogi ai acestor tip de medicamente. Acest din urm? analog poart? denumirea de medicament de genera?ia a treia. Au fost sintetiza?i mul?i analogi ai cis platinului, unii produc acelea?i efecte terapeutice ca ?i cis paltinul dar sunt necesare cantita?i mult mai mici ?i prezint? efecte secundare mai mici. Trei dintre ace?ti analogi sunt craboplatinul, spiroplatinul ?i iproplatinul a c?ror structur? este indicat? mai jos. Carboplatinul s-a dovedit a fi cel mai eficace dintre ace?ti trei analogi ?i a fost aprobat pentru a fi folosit în tratamentul cancerului ovarian. Carboplatinul ?i cis platinul formeaza un un aduct identic cu DNA-ul ?i are prezint? activit??i similare împotriva tumorilor ovariene, pulmonare. Carboplatinul este mai pu?in toxic pentru sistemul nervos periferic ?i pentru rinichi. Toxicitatea sc?zut? se datoreaz? structurii carboplatinului. Prezen?a ligandului dicarboxilat bidentat indicat mai jos, conduce la încetinirea degrad?rii carboplatinului în deriva?i greu metabolizabili. Intr-adev?r, timpul de înjum?t??ite a carboplatinului la 37?C în plasma sanguin? este de 30 ore pe când a cisplatinului este 1,5-3,6 ore. Toxicitatea sc?zut? a carboplatinului ?i activitatea acestuia asupra unor tumori rezistente la ac?iunea cisplatinului au condus la utilizarea carboplatinului. Al?turi de carboplatin ?i al?i analogi de genera?ia a doua, s-au sintetizat medicamente de a treia genera?ie. Ace?ti compu?i au structura indicat? mai jos iar cea mai mare realizare a acestor compu?i fa?? de cisplatin a fost c? ace?ti analogi pot fi administra?i oral, în compara?ie cu cis platinul care este administrat intravenos. Ace?ti complec?i sunt suficient de stabili pentru trece prin tractul digestiv. Ei traverseaz? mucoasa gastrointestinal? ?i trec în circuitul sanguin. Dup? absorb?ia sanguina ace?ti compu?i sunt metaboliza?i pentru a forma analogi Pt(II) tetracoordina?i ai cisplatinului. Aceste combina?ii complexe reprezint? forma activ? a medicamentului. Au mai fost testa?i analogi complec?i hexacoordian?i ai Pt(IV) folosind ?ase linii celulare de cancer ovarian uman. Cercet?torii au descoperit c? pe m?sur? ce m?rimea restului R din ligand cre?te, cu atât complec?ii devin mai eficien?i în distrugerea celulelor canceroase. Cercet?torii consider? c? aceste medicamente de a treia genera?ie sunt mult mai eficace decât cis platinul pentur c? ace?tia se acumuleaz? în celul? în concentra?ii mai mari decât cis-platinul. 3. Complec?i ai Pt(II) Propriet??ile unui medicament depind de structura întregii molecule sau a unei anumite p?r?i capabil s? se combine cu un centru receptor. In figura de mai jos sunt ilustrate structurile unor complec?i ai platinei. Din figura de mai sus, putem s? stabilim o serie de corela?ii structur? reactivitate: -combina?iile octaedrice ale Pt(IV) prezint? activitate citostatic? mai redus? decât cele plan p?trate ale Pt(II), se presupune c? speciile ce con?in Pt(IV) sunt reduse in vivo la deriva?i ai Pt(II). -activitatea citostatic? a fost pus? în eviden?? numai la combina?iile cu configura?ie cis, izomerii trans ap?rând ca inactivi. -complexul trebuie s? con?in? dou? grup?ri nelabile sub form? de doi liganzi monodenta?i sau un ligand bidentat -ligandul clor se comport? ca un membru activ pe când leg?turile amin?-platin? sunt foarte stabile ?i inerte la atacul nucleofilc -liganzii amin? ca grup?ri nelabile trebuie s? con?in? o jonc?iune N-H ?i prin acesta , posibilitatea de a forma pun?i de hidrogen -speciile neutre nu au dat dovad? de activitate antitumoral?, chiar dac? s-a respectat criteriul de labilitate. Acest fapt este adesea corelat ?i cu transportul prin membranele celulare ?i cu imposibilitatea de a atinge concentra?iile dorite. 4. Distribu?ia celular? a cis platinului Cis platinul este administrat intravenos sub form? de solu?ie NaCl 0.9% steril?. Odat? ajuns în circula?ia sanguin?, el r?mâne intact datorit? concentra?iei relativ crescute de ioni de Cl-(~100mM). Compusul neutru intr? apoi în celul? atât prin difuzie pasiv? cât ?i prin distribu?ie celular?. In celul?, molecula neutr? de cis platin sufer? un proces de hidroliz? în care ligandul Cl este înlocuit cu o molecul? de ap? generând specii cu sarcin? pozitiv?. Hidroliza decurge în interiorul celulei la concentra?ii mult mai mici ale ionului clorur? (3-20 mM) –?i deci la concentra?ii mai mari de ap?. In interiorul celulei: [PtII(NH3)2Cl2] + H2O -> [ PtII(NH3)2Cl(H2O)]+ + Cl- [PtII(NH3)2Cl(H2O)]+ + H2O -> [PtII(NH3)2(H2O)2]2+ A?a cum este indicat în figura de mai sus, odat? intrat în celul? cis platinul are mai multe ?inte poten?iale: ADN,ARN, enzimele care con?in sulf ca de exemplu metalotioneina sau glutationul; ?i mitocondria. Efectele ADN în mitocondrie nu sunt înc? bine elucidate, dar este posibil ca efectele asupra ADN mitocondrial ale cis platinului s? conduc? la moartea celular?. Interac?iunea cis platinului cu enzimele care con?in sulf este mai bine în?eles. Se consider? c? aceste enzime sunt implicate în rezisten?a celular? la cis platin. Efectele cis platinului asupra ARN ?i ADN au fost studiate pe larg. 4.1. Interac?iile cis platinului cu ARN De?i cis platinul poate forma un compus coordinativ cu ARN, nu se consider? c? aceast? interac?ie joac? un rol important în mecanismul de ac?iune in organism al cis platinului din dou? motive. Primul, o singur? molecula de ARN afectat? poate fi rapid înlocuit? de una nou sintetizat?; studiile au indicat c? cis platinul nu afecteaz? sinteza ARN (dar afecteaz? sinteza ADN). In al doilea rând, administrarea in vitro a cis platinului în doze letale unor celule tumorale a condus la concluzia c? numai o mic? frac?iune (1 pân? la 10%) din moleculele de ARN au fost afectate. 4.2. Interac?ia cis platinului cu ADN Cis platinul formeaz? combina?ii coordinatice cu ADN în principal prin intermediul anumitor atomi de azot din perechile de baz? ale ADN. Ace?ti atomi de azot (în special atomul N7 a purinelor) sunt liberi s? se coordineze cu cis platinul pentru c? ei nu particip? la formarea leg?turilor de hidrogen cu alte baze ale moleculelor de ADN. Se pot forma multe tipuri de aduc?i sau combina?ii complexe cis platin-ADN. Cele mai importante dintre acestea, par s? fie cele în care 2 liganzi Cl ai cis platinului sunt înlocui?i de atomi de azot purinici din baze adiacente ale aceleia?i catene de ADN. (a) Bazele purinice implicate în mod normal în formarea acestor aduc?i sunt guaninele. S-au eviden?iat îns? ?i aduc?i care implica o molecul? de G ?i una de A. ?inând seama de geometria sa, trans-DDP nu poate forma aduc?i 1,2 intracatenari. De aici reiese ?i caracterul inactiv în eliminarea celulelor canceroase. Se consider? c? tocmai formarea acestor coordin?ri 1,2 intracatenare sunt importante pentru activitatea anticanceroas? a cis platinului. Am eviden?iat modul de legare al cis platinului la ADN s? observ?m acum cum acesta conduce la moartea celular? programat? (apoptoz?). Cercet?torii au observat c? legarea cisplatinului la ADN afecteaz? atât replicarea cât ?i transcrip?ia ADN, precum ?i mecanismele de repararea a ADN. Au fost studiate efectele cis platinului cât ?i ale trans-platinului asupra replic?rii ADN atât în vitro (folosind extracte celulare din organismul gazd?) cât ?i in vivo (in organismul gazd?). Studiile in vitro efectuate asupra celulelor procariote cât ?i asupra eukariotelor au eviden?iat c? atât cis platinul cât ?i transplatinul ac?ioneaz? asupra ADN polimerazei (enzim? implicat? în procesul de replicare). In mod particular, aduc?ii 1,2 intracatenari ai cisplatinului cu ADN au stopat func?iile nu numai a ADN polimerazei ci a tuturor polimerazelor. In mod identic, studiile in vivo au eviden?iat c? cis DDP cât ?i transDDP inhib? replicarea în egal? m?sur?- Alte studii au ar?tat îns? c? cis-DDP este un agent antitumoral efectiv, pe când trans-DDP nu. Aceste rezultate sugereaz? c? replicarea ADN nu este singurul factor important pentru activitatea clinic? a cis-DDP în distrugerea celulelor tumorale. Efectele cis-DDP ?i trans-DDP sunt mult mai greu de interpretat decât efectele asupra replic?rii. Oricum, cis-DDP nu pare s? inhibe transcrip?ia, în acest fel conducând probabil c?tre apoptoz?. 4.3. Cis platinul ?i repararea ADN Activitatea citotoxic? a cisplatinului poate proveni din imposibilitatea celulei de a repara moleculele de ADN afectate. Intr-adev?r studiile in vitro asupra extractelor celulare au eviden?iat c? cei mai întâlni?i aduc?i cisplatin-ADN (aduc?ii 1,2 intracatenari) nu sunt elimina?i prin reparare. Acest proces ar trebui s? aib? loc prin intermediul sistemului de reparare prin excizie. Este oarecum periculos s? tragem prea multe concluzii din aceste studii datorit? faptului c? în organism pot apare procese de reparare care nu sunt eviden?iate în studiile efectuate pe culturile celulare. 4.4. Interac?iunea proteinelor celulare cu Cisplatin-ADN Cercet?torii au coordonat mai multe studii pentru a observa dac? activitatea citotoxic? a cisplatinului poate rezulta dintr-o „c?dere” a sistemului de reparare prin excizie. In acest sistem de reparare, înainte ca por?iunea din catena de ADN defect? s? fie excizat?, este necesar ca aceasta trebuie s? fie recunoscut? de c?tre celul?- Celula detecteaz? catena de ADN defect? prin ac?iunea proteinelor de recunoa?tere. Deci ca un prim pas în studierea sistemului de reparare prin excizie cercet?torii au urm?rit eviden?ierea proteinelor ata?ate aduc?ilor cisplatin-ADN. Exist? mai multe metode de diferen?iere a ADN legat de protein? sau a ADN liber. Cercet?torii au folosit aceste metode pentru a izola proteinele care se leag? tocmai de ace?ti aduc?i. Aceste proteine con?in toate o por?iune comun? (care prezint? secven?e de aminoacizi similare sau chiar identice) numit? grup cu mobilitate crescut? (HMG). Proteinele din aceast? clas? se numesc proteine cu domeniu-HMG. Metodele de mai sus au ar?tat c? aceste proteine leag? aduc?ii cisplatin-ADN in vitro. Determin?rile in vivo au eviden?iat c? proteinele cu domenii HMG sunt importante pentru activitatea cis platinului. In absen?a genei care codifica pentru aceste proteine HMG celulele devin mai pu?in sensibile la cis platin decât celulele posed? aceast? gen? însemnând c? cis platinul este mai neeficace în uciderea acestor celule. Aceste rezultate sugereaz? c? proteinele HMG joac? un rol important în activitatea citotoxic?. Exist? dou? teorii care explic? rolul proteinelor HMG in activitatea cisplatinului. Multe din aceste proteine sunt factori de transcrip?ie, deci ei sunt necesari pentru sinteza ARN din catena ADN. O teorie spune c?, dac? factorii de trancrip?ie ce con?in regiun HGM se leag? preferen?ial la aduc?ii cisplatin-ADN, atunci ace?tia pot dezordona întregul mecanism de transcrip?ie. A doua teorie sugereaz? c? proteinele HMG se leag? la aduc?i- Aduc?ii nu mai pot fi recunoscu?i pentru reparare. In acest caz, repararea ADN ului este incetinit?. Deci, aductul cisplatinum-ADN este mai persistent decât ar fi în absen?a proteinelor HMG, iar repararea este mul încetinit?. Aceste procese interfer? cu func?iile celulare normale (printre ele replicarea ?i transcrip?ia) ?i devin cauza mor?ii celulare. In afar? de activitatea antitumoral?, cis platinul a dovedit a fi un bunt agent antiviral. S-a presupus c? virusurile sunt singurii agen?i care transform? celulele normale în celule tumorale, dar totodat? s-a constatat c? particulele virale sunt rareori reg?site în celulele tumorilor, ceea ce ar conduce la concluzia c? transformarea are loc dup? infec?ia viral? prin imprimarea caracterului viral celulor normale. Incercând o muta?ie la celulele mamiferelor, putem presupune c? leziunile primare ale ADN provocate de complec?ii platinici ac?ioneaz? eliberând genomul viral. Aceasta duce la multiplicarea activ? a particulelor virale care pot sau nu avea defecte. Modificarea survine în sistemul imunologic care va fi stimulat s? produc? anticorpi împotriva celulelor tumorale. S-ar putea ca prin eliminarea genomului viral ?i a particulelor virale f?r? distrugerea celulelor care le-au con?inut celulele s? revin? la starea normal?; aceste presupuneri sunt posibile dar insuficient studiate. In prezent, direc?iile de cercetare urm?resc ob?inerea de complec?i cu activitate anticancer performant? pe baza parametrilor fizici, chimici ?i structurali.

Alte referate din materia: Biologie

Nr. Nume referat Hits
1 Feriga 1814
2 Affenpinscher-ul 1129
3 Anaconda 2070
4 Aripi 1123
5 Bauceron-ul 1170
6 Bobtail sau Old English Sheepdog 1107
7 Celulaprocariota 1222
8 Ciobanescul Belgian sau Groenendael 1135
9 Fetele aflate la pubertate 1225
10 Salvati planeta 2832
11 Uraniul radioactivitatea si mediul inconjurator 1256
12 Ursul Carpatin 1567
13 Totul sau aproape totul despre dinozauri 1712
14 Tropisme, nutatiile si nastiile la plante 1674
15 Tulburarile somnului 1642
16 Tumorile 1462
17 Ulcerul gastroduodenal 1499
18 Ultimii dinozauri 1424
19 Urechea 2555
20 Ursul Koala 2193
21 VULTURI 1522
22 Valoarea nutritiva si terapeutica a vitaminelor 1464
23 Vederea Stereoscopica 1319
24 Veghea, somnul si activitatea cerebrala 1542
25 Vertebrate acvatice 1752
Trimite un referat !
Referatul tau ii poate ajuta si pe ceilalti! Ajuta-ti colegii!

Ai un referat facut de tine si consideri ca este bun si original ? Trimite-ti lucrarea ta si poti castiga premii, ajutandu-ti colegii sa ia note bune!

Trimite un referat!
Cere un
referat !
Ai nevoie de un referat bun si nu il gasesti ?

Noi te ajutam sa iti faci referatul de care ai nevoie. Da-ne detalii despre lucrarea pe care trebuie sa o redactezi si noi vom scotoci pentru tine!

Cere un referat!
Acasa Trimite referat Cere referat Adauga la favorite Seteaza ca homepage Contact libertateailuziei Trailere Filme Filme Noi Jocuri Online Jocuri Barbie Jocuri pentru Copii GameBox.ro Make Money Bucuresti regim hotelier
Toate imaginile, textele sau alte materiale prezentate pe site sunt proprietatea top-referat.ro si nu pot fi preluate fara acord scris. Va rugam sa consultati Termenii si conditiile de utilizare a site-ului. Informati-va despre Politica de confidentialitate.